來源：藥明康德

   今年3月，美國FDA批準了一款創新抗抑郁療法，它的主要成分是氯胺酮，一種最初用于手術麻醉，近年來卻在治療抑郁症方面展現巨大潛力的分子。但說出來可能令人難以置信，這款被批準治療抑郁症的新藥，我們居然還不知道它的确切治病機理……

在近期《科學》雜志上，來自威爾·康奈爾醫學院的一支研究團隊為我們掀開了氯胺酮的神秘面具。研究發現，這種分子不僅能改善抑郁症狀，還真的能修複抑郁給大腦留下的創傷！

先來說說人們先前對于氯胺酮的認知。在治療中，氯胺酮以其起效的快速而知名。在用藥後的短短數小時，患者的症狀就會得到緩解，并能持續數日之久。然而科學家們并不知道，氯胺酮在幾小時内産生的短期療效與幾天裡維持的長期療效，兩者的具體作用機理是什麼。人們甚至不知道，短期和長期療效背後，作用機理是不是同一種。

為了尋找這些問題的潛在答案，研究人員們決定在小鼠中建立抑郁症模型。過去的一些研究表明，長期壓力可能是抑郁症産生的主要原因之一，它會影響大腦中神經元的可塑性，在前額皮質造成突觸丢失，帶來症狀。為此，研究人員們給小鼠使用了腎上腺酮這類激素。正如其名字所表明的那樣，這是一種來自腎上腺的激素，用于應激反應。

“（短期來看）它能促進可塑性，讓人清醒，并促進學習和記憶的相關功能，”本研究的通訊作者Conor Liston教授說道：“然而長期暴露在高水平的激素下，可能不是什麼好事情。”

正如他們所預測的那樣，在激素的處理下，小鼠出現了明顯的抑郁症狀，對喜愛的含糖食物興趣驟減，也不愛在迷宮中進行探索。随後，研究人員們再使用氯胺酮對其進行治療，并使用先進的雙光子顯微鏡，在活體小鼠中直接觀察大腦出現的變化。

和預期一樣，這些小鼠在應激壓力之下，出現了大量突觸的損失。而在使用氯胺酮之後，研究人員們觀察到了一些令人驚訝的現象：“氯胺酮能夠重塑許多之前曾存在，卻在長期壓力下消失了的突觸。” Liston教授說道。換句話說，氯胺酮能夠逆轉壓力帶來的突觸消失現象。

但這還不是故事的全部！“直到氯胺酮治療的12個小時後，我們才看到神經元之間出現大量新的連接。” Liston教授補充道。但這些小鼠在用藥後的3-6個小時内，抑郁狀況就有很明顯的減輕，神經微環路的連接也得到了恢複。也就是說，在重塑突觸之前，氯胺酮就已經在改善抑郁症狀了。

對此，研究人員們認為氯胺酮具有雙重作用機制。在用藥後的短期内，它能暫時讓異常的神經環路恢複正常功能。然後，它能重塑神經環路之間的突觸連接，帶來長期的效果。作為佐證，如果選擇性地阻止氯胺酮誘導的突觸形成，其長期抗抑郁效果也就不複存在。

也就是說，通過恢複突觸的連接，它真的能給大腦帶來“治愈”。

《科學》雜志為此文做的專題評述中指出，這一發現在多種動物模型中均可以得到重複，驗證了其普适性。這一研究結果不僅讓我們更好地理解了氯胺酮的作用機理，還能讓我們通過這些基礎作用機理，開發更多創新且安全的抗抑郁藥物。為此，這是一項“重要突破”。

參考資料：

[1] R. N. Moda-Sava et al., (2019), Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation, Science, DOI: 10.1126/science.aat8078

[2] Anna Beyeler, (2019), Do antidepressants restore lost synapses?, Science, DOI: 10.1126/science.aax0719

[3] Ketamine May Relieve Depression By Repairing Damaged Brain Circuits, Retrieved April 14, 2019, from http://www.npr.org/sections/health-shots/2019/04/11/712295937/ketamine-may-relieve-depression-by-repairing-damaged-brain-circuits

[4] LASERS HIGHLIGHT KETAMINE'S DEPRESSION-FIGHTING SECRETS, Retrieved April 14, 2019, from http://www.wired.com/story/lasers-highlight-ketamines-depression-fighting-secrets/

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